神经母细胞瘤筛查的教训

神经母细胞瘤(一种主要累及幼儿的罕见肿瘤)筛查的教训在许多方面都很有启示意义。

神经母细胞瘤是一种影响身体多个部位神经细胞的肿瘤,患儿的存活率取决于如下因素:累及部位,确诊时的肿瘤扩散范围以及孩子的年龄。1~4岁的儿童患者,总体五年生存率约为55%。[3]

该病有一奇特之处,即其中一种类型的神经母细胞瘤可不经治疗完全消失,此现象被称为“自然消退”。[4]

该肿瘤筛查项目总会让人跃跃欲试,理由如下:(1)一岁前诊断,患儿的预后将优于一岁后诊断;(2)疾病晚期的患儿病情进展比疾病早期的患儿快得多;(3)该筛查试验既简单又便宜,只需要从湿尿布中采集尿样进行检测即可;(4)该筛查试验可检测出90%的神经母细胞瘤患者。[5]

1985年在没有无偏倚(科学)临床试验证据证明筛查有益的情况下,日本首先开展了针对六个月龄儿童的大规模神经母细胞瘤筛查。在前三年的全国筛查中有超过337个婴儿确诊,其中经过治疗后五年生存率为97%。但20年过去了,没有证据表明神经母细胞瘤筛查能降低其病死率。这又作何解释?

在彻查当年日本引入并推广此筛查基于的证据后发现其存在严重缺陷——我们来分析下原因。97%的存活率的确令人惊叹不已,但其实只是“病程长短偏倚(length-time bias)”的反映,即筛查那些进展缓慢的疾病效果最好(此例中则指的是生长缓慢的肿瘤)。相反,生长快的肿瘤通过筛查检测出来的可能性更小,因为婴儿会出现相应的临床症状(如腹部肿胀),很快便可引起医生的注意。快速进展型神经母细胞瘤可能远比缓慢型严重。但进展缓慢的神经母细胞瘤预后通常较好,包括自然消退。[6]

不要推测早期检测就是有价值的

所以这337个通过筛查确诊的病例本来的预后就会更好,也没有纳入那些结局会很差的婴幼儿。当然,一些本可自然消退的神经母细胞瘤也会被筛查出来。对于这部分病例,如果未经筛查,就没人知道他们得过此病;但筛查后,这种过度诊断会将得过此病的婴儿归为患者,从而遭受不必要的治疗所带来的伤害。

Living longer with a disease label

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此外,那些鼓舞人心的小样本研究结果导致日本开展了全国范围内的筛查,而对筛查结果的分析是从肿瘤确诊的时间开始计算存活的长度,而非从婴儿刚出生开始计算。这一点很关键,因为更早的诊断本身不能使患者存活更长,他们仅仅使其带着疾病“标签”生活的时间更长了。换个说法,存活时间看起来更长是因为“疾病钟”开启更早而已。

这叫做“领先时间偏倚”,可通过以出生时间代替诊断时间进行结果分析加以消除。

相反,通过加拿大和德国开展的一项纳入三百万名儿童的临床试验获得的无偏倚证据中,研究者并未发现该筛查有任何益处,反倒危害明显。[7] 这些危害包括不必要的手术和化疗,两者都会产生严重的不良作用。因此,日本婴儿神经母细胞瘤筛查项目于2004年终止。与此同时,澳大利亚新南威尔士州的婴儿却免受神经母细胞瘤筛查之害。在获知日本那条振奋人心的研究结果后,该州计划在20世纪80年代开展此项筛查。

但如上所述,日本的研究结果显示的是从诊断后开始存活的时间更长,而非从出生时间开始分析。因此,一位澳大利亚专家便重新分析了该结果,并摒弃先前的分析方式,转而以婴儿的出生时间为起点进行分析。结果显示,接受筛查与未接受筛查婴儿的存活率并无差异。该结果成功地说服了新南威尔士州的相关机构,使其放弃了此筛查项目,因而使婴儿们免于不必要的伤害并节省了不必要的医疗支出。

 

2 Responses to “神经母细胞瘤筛查的教训”

  1. Replace ‘fiveyear’ by ‘five-year’

    ? link from ‘(see above)’.

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